戴高乐与美国的对抗，持续了他的后半生。
戴高乐与美国的矛盾起源于二战期间，美国罗斯福政府起初承认投降德国的法国维希傀儡政权，始终轻视、排斥、不承认戴高乐的自由法国的合法地位，甚至计划绕过戴高乐，扶持维希旧势力接管战后法国。
美国所有的战时布局都只为自身利益，刻意将法国排除在所有核心同盟决策之外，漠视法国的舰队、殖民地利益，不愿让法国保留大国体量，想要瓦解旧法国这个欧洲强权、建立由美国独霸的战后秩序。
在战争还没结束的时候，美国私下扶植维希旧将领吉罗，想要用他取代戴高乐，掌管北非法国领地。戴高乐毫不退让，不断和美方博弈，硬是把自由法国的权威建立起来，没有接受美国安排的代理人。诺曼底登陆前夕，罗斯福不允许戴高乐参与登陆相关决策，甚至不想让他在解放巴黎前返回本土。戴高乐不顾美方态度，坚持把自由法国政府班子带进法国，巴黎一解放就立刻接管市政权力，拒绝美国打算对法国实施军事管制的设想。
战后，他坚定谋求法兰西完全独立自主，终生在外交、防务、国际话语权上与美国博弈、抗衡，形成了合作只为时局所需的表面化，实质与美国暗暗对立的局面。
等到六十年代再次上台做总统，矛盾变得更加公开。北约由美国主导，美军在法国驻扎大量部队，戴高乐不愿意法国国防听命于华盛顿。1966年法国宣布退出北约军事一体化机构，把北约总部赶出巴黎，要求驻扎法国的美军全部撤走，这是冷战时期西方阵营内部最震撼的事件，直接顶撞美国对西欧的军事掌控。

核政策上，美国希望盟国依靠美国核保护伞，不希望其他西方国家自己搞核武器。戴高乐执意推进法国独立核力量，拒绝美国提出的多边核方案，坚持法国必须手握自己的原子弹，不受美国核战略的约束。

外交层面，他顶住美国压力，1964年法国正式和新中国建交。当时美国对中国实行全面封锁遏制，西方阵营大多追随美国不与中国建交，法国成为西方大国里第一个正式建交的国家，这件事极大触怒华盛顿。

在经济与国际货币方面，戴高乐不满美元主导布雷顿森林体系。法国把手里大量美元兑换成黄金，运回本国，以此来冲击美元霸权，表达对美元垄断地位的反对。

中东问题上也经常跟美国立场错开，美国偏向以色列，法国则维持和阿拉伯国家的往来，不盲从美国的中东政策。

戴高乐自始至终地深知，美国从未把法国当作平等盟友，只将其视为可以随意摆布的欧洲附庸，这种战时积累的屈辱、不信任与战略对立，贯穿了他的一生。