谷歌研究院正在把AI智能体带到湿实验室的工作台前，让它们能够应对复杂的生物学场景。通过将智能体与实体实验室机器人相结合，我们可以运行快速的闭环分子设计周期，让智能体学会如何学习，最终发现针对癌症靶点的单位数纳摩尔级蛋白质结合物。
前沿AI系统有潜力通过智能地探索庞大的组合搜索空间（例如，单个100个氨基酸的蛋白质就至少有20的100次方种可能序列），从而变革生物学研究和药物发现，这需要动态的多候选探索。我们的长期研究愿景是，AI智能体不仅能够构思和分析，还能运行实验室实验来检验假设，从结果中学习，并自我改进以解决复杂问题——所有这些都由人类的科学意图所驱动。
实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型在三维几何和物理状态的推理上仍不够可靠——这给专用液体处理机器人的自动化带来了问题，这些机器人要在湿实验室中移动试剂、追踪体积并执行分子生物学方案。其次，尽管智能体的假设生成和计算机模拟设计正在快速进步，但需要反复的真实世界反馈循环来验证提案并探索庞大的搜索空间，而现实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使实验读数比以往更成为瓶颈。
在这篇文章中，我们分享三个研究项目，展示我们在弥合计算机模拟AI探索与真实世界湿实验室实验之间差距方面取得的进展：
将智能体植根于物理现实
首先，我们提出了"已验证发现实验室基础设施"（VERID）框架，用于弥合AI智能体高层推理与湿实验室复杂、易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生体，即一个实时、有状态的三维体积实体树，能够追踪从机械臂几何形状到各个孔板体积、试剂身份以及移液器吸头库存的一切信息。
一条指令的安全性不仅取决于代码本身，还取决于实时的物理环境。智能体可能生成语法上有效但物理上不可能实现的代码（例如，将8通道移液器降入一个太短而容纳不下的狭窄槽中），或者在逻辑上无效（例如，从已耗尽的孔中吸取液体），或者由于未建模的流体效应而在科学上有缺陷。
通过VERID，AI智能体在液体处理机器人上规划、模拟并执行液体处理方案，将同步多摄像头视角与实时状态追踪相结合，从而在多轮循环中优化实验。
VERID构建于开源的PyLabRobot框架之上，提供四项核心能力：
在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步视频和执行轨迹捕捉到了因在孔板底部附近分配液体而导致的染料分层不均现象，使智能体能够优化其混合策略。在同一实验活动中，持久化的数字孪生状态使智能体能够在板读取器故障时从中途恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一次物理上无法在狭窄槽中完成的8通道吸液操作时，智能体当场重新规划，并设计了一项有针对性的因子诊断实验，分离出一种由残留吸头壁携带效应导致的细微偏差，这是仅靠重复实验无法发现的。最后，在一次闭环自我博弈活动中，智能体通过俯视摄像头图像迭代设计并运行机器人实验，以重建盲测的染料混合物，在多轮运行中识别出自身的光学和流体伪影，将准确率提高了五倍以上。
可重复的执行以及完整的追踪日志——捕捉诸如停留时间、蒸发和孔板布局等程序变量——为智能体日后能够在多轮并行探索和优化众多候选方案时，区分生物信号与实验噪声奠定了基础。
通过核酸适体学习如何学习
智能体需要真实的实验读数来优化其假设，因为计算模型无法捕捉湿实验室反应中发生的全部情况，也不能取代实验验证。在《核酸适体作为实验室闭环智能体分子发现的沙盒》一文中，我们使用蛋白质结合DNA核酸适体，与AI智能体在三个设计-测试-迭代周期中原型化闭环实验室。核酸适体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一种实验类型。一个完整的核酸适体设计-测试-分析周期仅需7到10天，因为DNA可以在混合文库中进行化学合成，并通过测序直接读取。在每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列会针对磁珠上的目标蛋白质进行筛选，以分离出有功能的结合物，然后进行测序，为下一个周期返回丰富的定量数据。
智能体在闭环中迭代设计、合成、筛选和测序核酸适体。
在针对两种难度不同的蛋白质靶点（肌红蛋白和α-凝血酶）进行的三轮实验中，AI驱动的理性设计和全新设计提高了确认的靶向命中率（如下图所示，肌红蛋白和α-凝血酶分别达到33.5%和42.1%），尽管每个靶点都需要识别和克服不同的湿实验室失败模式。
对于α-凝血酶，第一轮的结合物命中率为0%，因为固定的引物悬垂序列破坏了48%序列的折叠结构；一旦智能体在第二轮引入了夹紧式侧翼茎环结构，并在第三轮进行多样化处理，命中率在98.5%特异性下攀升至26.0%，随后又升至42.1%。
对于肌红蛋白，当智能体在第二轮优先追求原始结合亲和力时，它们大量富集了G-四链体结构基序（占设计的63%）。尽管原始沉降率有所提高，但湿实验室数据显示，这些G-四链体中的大多数是非特异性的"粘性"结合物，会附着在非靶向蛋白质和裸磁珠上，导致靶点特异性（从75.0%降至19.1%）和真实的、经磁珠校正后的命中率（从10.2%降至3.7%）双双骤降。智能体从第二轮的读数中识别出这一伪影后，自主修订了第三轮的设计规则，限制了混杂性结构基序，剔除了磁珠结合物，并转向非G4结构支架，从而恢复了特异性（72.4%），并使靶向命中率飙升九倍（33.5%）。
在三轮实验中，智能体从湿实验室读数中学习，恢复了靶点特异性，并提高了肌红蛋白（左）和α-凝血酶（右）上确认的全新设计命中率。
在论文中，我们还探讨了智能体如何像科学家一样推理，分析数据并提出湿实验室方案的调整建议，但有时也会以非典型方式思考，探索结构生物学家可能不会考虑的序列空间。
加速全新蛋白质结合物设计
对蛋白质而言，闭环要复杂得多。与化学合成的核酸适体不同，蛋白质必须通过生物方式表达，因此每一轮循环都要增加细胞或无细胞筛选、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算和湿实验室两方面都造成了瓶颈。
在《智能体引导的表位切除实现经济高效的全新结合物设计》一文中，我们将这一工作流程应用于纤维母细胞活化蛋白α（FAP），这是一种在实体瘤中过度表达的大型、具有挑战性的受体。仅经过几轮实验运行，最优设计方案就产生了具有单位数纳摩尔亲和力的结合物，这种紧密的、类药物水平的结合通常只有经过大量轮次的实验室优化才能实现。
精准的表位切除将结构预测速度提高了8.6倍（左图），使人类与智能体混合流程的计算机模拟命中率几乎翻倍（右上图），并在湿实验室中发现了单位数纳摩尔级的FAP结合物（右下图）。
在计算层面，全新结合物设计需要生成候选骨架、设计适配骨架的序列，并对生成的复合体重新折叠以预测结合情况。最后这一重新折叠步骤消耗了绝大部分GPU计算资源，因为其计算量会随靶点长度呈平方级增长。通过在折叠过程中精准切除局部结合口袋区域，我们的流程将每个周期的速度提高了八倍以上，而不损失结构准确性。这使得关于结合位置以及需要包含多少周围结构的决策，变成了大语言模型智能体非常擅长优化的战术性调节杠杆。
在同等计算资源下的正面对比中，人类与智能体协作模式——科学家设定高层战略，智能体负责战术执行——使计算机模拟命中率几乎达到了单独科学家工作的两倍，同时还能在更广泛的靶点位置范围内发现命中结果。为了让湿实验室筛选能够与我们的计算流程同步扩展，我们将酵母表面展示技术与荧光激活细胞分选（FACS）结合起来投入实际运用，这一工作流程使我们能够通过荧光并行筛选大量工程化蛋白质变体文库。
我们的下一步是将这些线索编织在一起，把VERID的全程可追溯自动化与蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够直接在湿实验室中探索复杂、崎岖的生物搜索空间。
安全性
秉承谷歌前沿安全框架以及我们对生物韧性的理念，我们在工作流程的计算和湿实验室两端都建立了安全保障措施：
随着AI智能体承担起更多设计-测试循环的工作，新的安全性和可靠性挑战也随之出现。迈向自主湿实验室需要解决这些开放性问题，同时为人类的主观能动性和监督留出空间：确保智能体优化的是真正的靶点结合，而不是意外的实验捷径；验证多步骤湿实验室方案；并持续监测智能体的推理和执行轨迹。
从将智能体植根于实体实验室机器人，到运行快速闭环核酸适体周期让智能体学会探索序列空间，再到发现单位数纳摩尔级的蛋白质结合物，这些努力共同构成了生命科学领域人类主导的自主发现的基石。我们对这一进展感到振奋，并期待分享接下来的新进展。
Q&A
Q1：VERID框架是什么？它有什么作用？
A：VERID是"已验证发现实验室基础设施"的简称，是谷歌研究院提出的一个语义数字孪生框架，用于弥合AI智能体高层推理与湿实验室复杂物理现实之间的差距。它能实时追踪机械臂几何形状、孔板体积、试剂身份和移液器吸头库存等信息，让AI智能体能够在液体处理机器人上安全地规划、模拟和执行实验方案。
Q2：AI智能体在核酸适体发现实验中表现如何？
A：在针对肌红蛋白和α-凝血酶的三轮实验中，AI智能体通过学习湿实验室的真实反馈，不断优化设计策略。最终确认的靶向命中率分别提升到33.5%和42.1%，智能体还能自主识别并纠正诸如非特异性结合等实验问题。
Q3：这项研究在蛋白质结合物设计方面取得了什么突破？
A：研究团队针对纤维母细胞活化蛋白α（FAP）这一癌症靶点，通过人类与AI智能体协作的流程，仅经过几轮实验就发现了具有单位数纳摩尔亲和力的结合物，这种高亲和力结合通常需要大量实验室优化才能达到，相关结构预测速度也提升了8.6倍。