1997年伊朗总统选举，温和派的哈塔米（Khatami，任期1997-2005年8月）意外爆冷，高票数击败宗教保守派支持的Ali Akbar Nategh-Nouri。哈塔米当时不是阿亚图拉，而是中级教士（低于阿亚图拉）Hojjatoleslam（哈梅内伊在继任成为最高领袖之前也是Hojjatoleslam）。“护宪委员会（Guardian Council）”并未限制哈塔米参选总统。

2001年10月美国发动对阿富汗塔利班的军事打击（阿富汗战争），2002年1月，小布什称呼伊朗为“邪恶轴心”，美伊关系恶化，哈塔米总统尝试推动的温和路线受到重大打击。 2003年2月，国际原子能机构（IAEA）访问伊朗中部（伊斯法罕以北）的纳坦玆（Natanz/Naţanz），确实了伊朗制造的铀浓缩设施的存在。但3月伊拉克战争开打，美英的注意力已经不在伊朗。 2003年，美国觉得朝美之间一对一的核问题谈判已经没有意义（克林顿政府时期，1994年前总统卡特访问朝鲜，与金一世有一个协议，美国向朝鲜援助一个轻水反应堆，换取朝鲜冻结石墨反应堆的运行。这个交换项目后来受到共和党的反对而搁浅），于是开启了朝鲜核问题的三方或六方谈判。第一轮六方会谈在北京进行（2003年8月），六方会谈一直进行了六轮（第六轮在2007年进行）。 2003年4月，以色列、巴勒斯坦双方都接受小布什提出的中东和平构想（巴勒斯坦建国，与以色列共存），2004年11月，阿拉法特死去，稳健派阿巴斯继任巴勒斯坦民族权力机构主席。但是2005年哈马斯在选举中获胜，他们占领了加沙地区，与以色列的冲突不断。 2005年是小布什第二个总统任期。在伊朗核问题上，由于美国对伊朗极其不信任，由英、法、德与伊朗政府交涉，劝说其放弃核计划（小布什政府觉得这没有意义）。2005年伊朗总统选举，8月，对美强硬派的马哈茂德·艾哈迈迪-内贾德（Mahmoud Ahmadinejad）当选第六任伊朗总统。美国与伊朗的谈判之路又走入了死胡同。 在艾哈迈迪-内贾德总统时期，伊朗越来越陷入国际孤立，和伊朗友好的基本只剩下一些反美国家。